Ферменты против нервных агентов: разработка противоядий для химического оружия
Ферменты, катализаторы биологии, могут поглощать и расщеплять сотни молекул нервно-паралитического агента в секунду. Пимол. PDB 4E3T / rcsb.org
Атака с применением химического оружия, в результате которой погибло более 80 человек, включая детей, стала причиной недавних ракетных ударов администрации Трампа по сирийскому правительству. Использование незаконных нервно-паралитических агентов - очевидно, режимом Асада - нарушило международное право; Президент Трамп сказал, что его побудили действовать изображения ужасных смертей жертв.
Но есть и другой способ уменьшить опасность химического оружия. Этот путь лежит в области науки - той самой науки, которая в первую очередь произвела химическое оружие. Исследователи в США и во всем мире, в том числе здесь, в Институте дизайна белков Вашингтонского университета, разрабатывают инструменты, необходимые для быстрого и безопасного уничтожения нервно-паралитических агентов - как в хранилищах, так и в организме человека.
Нервно-паралитические вещества, класс синтетических фосфорсодержащих соединений, являются одними из самых известных токсичных веществ. Кратковременное воздействие наиболее сильнодействующих вариантов может привести к смерти в считанные минуты. Попадая в организм нервно-паралитические агенты, они необратимо ингибируют жизненно важный фермент, называемый ацетилхолинэстеразой. Его обычная работа в нервной системе - помогать мозгу и мышцам общаться. Когда нервно-паралитический агент выключает этот фермент, классы нейронов в центральной и периферической нервной системе быстро чрезмерно стимулируются, что приводит к обильному потоотделению, судорогам и мучительной смерти от удушья.
США Специалисты морской пехоты проводят дезактивацию. Сержант Кеонаона Пауло
Химическое оружие часто ассоциируется с войнами прошлого века - горчичный газ в Первой мировой войне, Циклон Б во Второй мировой войне. Но худшая разновидность, нервно-паралитические вещества, никогда не использовалась в мировых войнах, хотя нацистские ученые разработали первое поколение этих соединений. Герхард Шрадер, так называемый отец нервно-паралитических агентов, не начинал жизнь как нацистский ученый - он разрабатывал новые пестициды для борьбы с голодом в мире, когда случайно синтезировал первое фосфорорганическое нервно-паралитическое вещество. Позже он возглавил исследовательскую группу, которая произвела зарин, или ГБ, самый токсичный из всех так называемых нервно-паралитических агентов серии G. Правительство США с «очень высокой степенью уверенности» заявило, что зарин использовался во время недавней атаки недалеко от Идлиба, Сирия.
Начиная с 2013 года, команды Организации по запрещению химического оружия отправились в Сирию, а вместе с ней и с помощью правительства Дании, Норвегии, России, Китая и США были уничтожены все объявленные запасы сирийского химического оружия. Похоже, что либо не все запасы Асада были на самом деле объявлены и уничтожены, либо за прошедшие годы в Сирию прибыли новые отравляющие вещества нервно-паралитического действия - либо через черный рынок, либо через химический синтез.
Пустые контейнеры для зарина в Пайн Блафф Арсенал. Армия США
Химики, биохимики и компьютерщики XXI века прямо сейчас работают над тем, чтобы лишить химическое оружие его ужасающей силы, создавая контрагенты, которые безопасно и эффективно уничтожают его.
Зарин, находящийся в контейнере, в отличие от человеческого тела, относительно легко разрушить. Самый простой способ - добавить растворимую основу и нагреть смесь до температуры, близкой к температуре кипения. Через несколько часов подавляющее большинство - более 99,9% - смертоносного соединения может быть разложено на части с помощью процесса, называемого гидролизом. Именно так обученные специалисты избавляются от химического оружия, такого как зарин.
Нервно-паралитические агенты, попадающие в организм, - это совсем другое дело. Для начала явно нельзя добавлять человеку почти кипящую основу. А поскольку нервно-паралитические отравляющие вещества убивают так быстро, любое лечение, требующее нескольких часов работы, бесполезно.
Существуют химические вмешательства для предотвращения смерти после воздействия определенного химического оружия. К сожалению, эти вмешательства являются дорогостоящими, их трудно дозировать должным образом, и они сами по себе довольно токсичны. Химические противоядия пралидоксим и более дешевый атропин были применены после недавних атак в Сирии, но местные врачи обеспокоены тем, что их сокращающиеся запасы мало защищают от возможных атак в будущем.
Чтобы медицинское вмешательство работало после воздействия нервно-паралитического газа , он должен работать быстро. Если первый респондент вводит разрушающую зарин молекулу, каждая терапевтическая молекула должна быть способна разрушать путем гидролиза сотни молекул нервно-паралитического агента в секунду, одну за другой.
Ферменты, генетически закодированные катализаторы биологии, готовы к такой задаче. Известные ферменты включают лактазу, которая расщепляет молочный сахар у людей с толерантностью к лактозе. Другой, известный как RuBisCO, жизненно важен для процесса cфиксация арбона в растениях. Самые эффективные ферменты в вашем организме могут выполнять миллион реакций в секунду и делать это в химически мягких условиях.
Помимо своей поразительной скорости, ферменты часто демонстрируют столь же впечатляющую селективность. То есть они реагируют только с небольшим количеством структурно подобных соединений и оставляют все остальные соединения в покое. Селективность полезна в контексте химического супа, которым является клетка, но проблематична, когда речь идет о ксенобиотиках: тех соединениях, которые чужды биологии человека. Искусственные органофосфаты, такие как зарин, являются ксенобиотиками. Нет ферментов, которые хорошо их гидролизуют - по крайней мере, мы так думали.
Когда фермеры распыляют пестициды, большая их часть оказывается на земле. Почвенные бактерии, живущие поблизости, подвергаются воздействию высоких доз этих сильнодействующих чужеродных химикатов. Оказалось, что в результате внутри некоторых из этих микробов недавно развились эффективные детоксифицирующие ферменты.
Ученые идентифицировали и выделили небольшое количество этих ферментов и протестировали их на ряде неприятных соединений, включая нервно-паралитические агенты. , которые структурно похожи на некоторые пестициды. Некоторые избранные действительно показали гидролитическую активность.
Ученые используют компьютеры для создания белков нового поколения для решения проблем 21 века. UW Institute for Protein Design
Исследователи взяли эти природные ферменты в качестве сырья. Затем, используя компьютерное моделирование и контролируемую эволюцию в лаборатории, мы повысили эффективность первоначально обнаруженных ферментов против нервно-паралитического действия. Ферменты, которые изначально проявляли лишь умеренную активность, были превращены в потенциальные терапевтические средства против VX - химического родственника зарина и самого токсичного нервно-паралитического агента из всех.
В рамках исследования, подтверждающего правильность концепции, проведенного совместно исследователями из г. В Германии и Израиле в конце 2014 года морские свинки под анестезией подвергались воздействию летальных доз VX, а затем оптимизированных VX-разрушающих белков. Низкие дозы белкового препарата даже после 15-минутной задержки привели к выживанию всех животных и лишь умеренной токсичности.
Несмотря на эти многообещающие достижения, пока не существует фермента, достаточно эффективного для спасения жизни людей. люди. Ученые совершенствуют эти микроскопические машины, и новые парадигмы в компьютерной инженерии белков открывают двери для этого и других приложений биомолекулярного дизайна. Возможно, нам осталось всего несколько лет до разработки терапевтических средств, которые превратят химическое оружие в проблему прошлого.
Поскольку мир скорбит по поводу последних атак в Сирии, стоит помнить о том, что устрашающая и зачастую сложная сила науки. Пытаясь побороть голод, можно случайно изобрести жидкую смерть. Изучая почвенные микробы, можно найти инструмент для предотвращения зверств.
Иэн Хейдон - докторант биохимии Вашингтонского университета. Эта статья изначально была опубликована в The Conversation. Прочтите оригинальную статью.
комментариев